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中毒性肝损害发病机制的研究进展

2018/2/10 3:00:01
【摘要】摘要:中毒性肝损害在临床上十分常见,发病率仅次于病毒性肝炎。本文主要从肝脏对药物(毒物)的代谢、肝损害基本要素以及中毒性肝损害的发病机制研究等方面进行综述,以便于今后临床科研工作。   关键词:中毒...
摘要:中毒性肝损害在临床上十分常见,发病率仅次于病毒性肝炎。本文主要从肝脏对药物(毒物)的代谢、肝损害基本要素以及中毒性肝损害的发病机制研究等方面进行综述,以便于今后临床科研工作。

  关键词:中毒;肝损害;机制
  
  Progress in the Research on Drug/Chemicals-induced Liver Injury WEN Tao,ZHAO Jin-yuan*(Research Center of Occupational Medicine,The Third Hospital of Peking University,Beijing 100083,China)
  Abstract:The incidence of drug/chemicals-induced liver injury is high,second to that of virus hepatitis around the country. The review makes a brief introduction to metabolism of chemicals in liver,hepatocellular apoptosis or necrosis,and some mechanisms involved in liver injury caused by drug/chemicals.
  Key Words:poisoning;liver injury;mechanisms
  中毒性肝损害(drug/chemicals-induced liver injury)是指药物、外源性毒物及其代谢产物引起的一类肝脏损害性病变,在临床上十分常见[1]。近些年,随着新药种类不断增多和化学物质广泛应用,环境污染不断加剧,中毒性肝损害的发病率亦呈明显上升趋势。有资料表明,很多中草药都可引起肝脏损害,工农业生产过程中产生和应用的化学物,食品中的添加剂、防腐剂、残留的农药和杀虫剂、人工色素等,均可对肝脏造成损害[2]。据统计,在临床上中毒性肝损害的发生率可占所有黄疸住院患者的15%~25%,或占“急性肝炎”住院患者的20%以上。在老年病患者中,中毒性肝损害的比例更高,可达40%或以上[3-5]。因此,对中毒性肝损害的研究应给予足够重视,本文拟对中毒性肝损害发病机制的研究进展作一综述如下。
  
  1 药物(外源性毒物)在肝脏的代谢
  肝脏是体内最大最主要的生化和药物代谢器官,在外源性化合物的代谢和处置中起着十分重要的作用;药物(毒物)在体内代谢和清除主要通过肝脏的生物转化和胆汁分泌来完成。药物或毒物在肝内的代谢可分为3个阶段[5]:
  第一阶段(第一相)是通过氧化、还原和水解反应,改变药物(毒物)的结构,使脂溶性物质成为水溶性化合物;该反应在肝脏滑面内质网(微粒体)中进行,与肝微粒体混合功能氧化酶(mixed-function oxidase,MFO)系统密切相关。MFO是一种多酶电子传递系统,其中,细胞色素氧化酶(CYP450)在外源性化合物的代谢中最为重要,可以催化众多的内源性和外源性物质进入体内代谢过程[5,6]。
  第二阶段(第二相)是使在第一相中形成的代谢产物,与极性配体如葡萄糖醛酸、硫酸根、谷胱甘肽(GSH)和氨基酸等共价结合,进一步增加化合物或其代谢产物的水溶性,以便于排出体外。第二相结合反应的酶系主要包括葡萄糖醛酸转移酶、硫酸转移酶和谷胱甘肽转移酶(GST)等。该反应代谢的场所位于肝细胞胞质,一般形成无毒或水溶性高的物质经尿或胆汁排泄。
  第三阶段(第三相)是通过肝细胞的转运机制将代谢物排泄至胆汁或尿液中。药物(毒物)从胆汁排泄是肝脏处置外源性化合物的最后阶段。一般来说分子量>400~500的化合物,主要从胆汁排泄;分子量<300的化合物进入血液,从肾脏排出。>
  药物(毒物)经过第一相的氧化还原等作用,变为极性和水溶性较高而活性低的代谢物,经过第二相的结合作用后,最后通过第三相反应分泌到胆汁或尿液中排到体外。但有些药物或外源性毒物在CYP450的作用下,反而转化生成亲电子基、自由基等有害活性产物,从而诱导肝毒性损害[7,8]。
  
  2 肝脏损伤的基本要素:坏死或凋亡
  中毒性肝损害的表现形式多种多样:包括肝细胞坏死、脂肪性肝炎、肝硬化甚至肝癌,或影响胆汁分泌引起黄疸而不伴有明显的肝实质损害等,其中肝细胞死亡是肝损伤的基本要素[9,10]。肝细胞死亡有坏死和凋亡二种形式,两者的形态学特点、发生机制和生物学意义不同。
  2.1 细胞坏死
  细胞坏死是指细胞膜的完整性被破坏、细胞器死亡、细胞溶解、胞质液的酶类释出(如ALT、AST等)至细胞外,激起炎症反应,并使炎性细胞、细胞因子和活性氧基团相继出现,使邻近的细胞、组织进一步损害,加重病变,最终可导致更多细胞死亡。坏死通常是线粒体功能丧失并导致ATP 耗竭的结果[10],其机制主要包括下列几个方面:①细胞内环境稳定性丧失,细胞内钙离子增加,细胞肿胀和破裂;②氧化应激作用:有毒的氧基团使巯基氧化;脂质过氧化、DNA断裂,最终使细胞器失去功能,导致细胞死亡;③激活一系列水解酶类,如蛋白水解酶和核酸内切酶等。
  2.2 细胞凋亡
  细胞凋亡表现为细胞皱缩、染色质凝集和核断裂,细胞死亡而胞膜和细胞器完整,最后细胞分裂成分散的有完整膜的凋亡小体。细胞凋亡是一种级联反应,其发生机制可能涉及到3种通路:死亡受体介导的凋亡、线粒体介导的凋亡和内质网应激介导的凋亡反应等[11,12]。这3种凋亡途径之间存在着交叉作用,以共同促进凋亡,凋亡的最后完成主要靠Caspases,其活性位点含胱氨酸,可裂解含门冬氨酸位点的一些特殊蛋白,使特异性靶物质激活或失活,最终导致细胞分解。
  细胞凋亡可发生于肝脏的各种细胞类型,如肝实质细胞、巨噬细胞、内皮细胞和星状细胞等。研究表明,很多类型的肝损伤,包括爆发性肝衰竭、病毒性肝炎、肝硬化、自身免疫性肝病以及中毒性肝损害等的发病机制都与细胞凋亡密切相关[13,14],值得关注。
  
  3 中毒性肝损害的发病机制
  中毒性肝损害常取决于两方面的因素,一为药物或外源性毒物本身对肝脏的损害,二是机体对药物或毒物的特异质反应。前者常被称为可预测性肝损害,后者则多呈不可预测性。
  3.1 药物(毒物)及其代谢产物的毒性作用
  药物(毒物)及其代谢产物通过自身毒性直接作用于肝细胞器,破坏细胞膜结构、干扰细胞代谢、介导肝细胞凋亡或坏死。其发生与否取决于化合物毒性和肝脏的解毒功能大小,这种肝细胞损害呈剂量依赖性,即剂量越大,损害越重[5,14]。通过此途径引起的肝损害的药物或毒物称为直接肝毒剂或可预测性肝毒剂,其导致的肝损害又分为两型:直接损害和间接损害。
  3.1.1 直接损害
  诱导直接损害的化合物多属于原浆毒性,主要通过肝脏CYP450酶系代谢产生的毒性产物,如亲电子基、氧自由基等无选择性的作用于肝细胞及细胞器[8-11];此类化合物除引起肝损害外,还可同时引起其他脏器的损伤,具体作用机制包括:①脂质过氧化。肝毒性物质的生物转化可产生自由基导致过氧化和其他破坏性损伤[6,7],如四氯化碳在CYP450酶系作用下可形成氯离子和三氯甲烷自由基,后者活性高,有很强的氧化作用;此外,还可通过形成氧自由基导致过氧化损伤。自由基是未配对电子代谢物,对不饱和共价键具有一种特殊的亲和力,在体内最易攻击生物膜磷脂中的不饱和脂肪酸,引发脂质过氧化反应,导致细胞膜失去正常的化学及生理特性,从而促使细胞坏死。②共价结合代谢。许多肝毒性物质的活性代谢产物能共价结合组织大分子如DNA、RNA、蛋白质和多糖等,从而产生肝毒性作用[14]。如氯仿通过亲电子中间代谢产物与生物大分子的共价结合发挥毒性作用,也可通过亲电子基与肝细胞大分子蛋白质巯基部位形成共价结合,可破坏细胞结构和功能。③脂肪代谢障碍。脂肪代谢障碍可直接导致肝脂肪变性,引起肝脏损害,目前认为至少涉及三酰甘油载脂蛋白复合体装配损害,胞膜转运功能损害,贮脂增加和线粒体氧化功能受损等。④钙离子泵失活。毒物直接作用或胞膜的过氧化反应,常使内质网和胞膜的钙离子泵失活,破坏细胞内外环境Ca2+的稳态,使细胞外钙离子大量进入细胞内,造成肝细胞损害[7]。⑤干扰胆汁排泄。肝毒性物质可直接损伤胆管树状结构包括毛细胆管、小叶间胆管、紧密连接或肝细胞小管周围网状结构、ATP酶、肝细胞基侧转运子和小管膜等,从而干扰胆汁酸向肝细胞转运或从肝细胞进入胆管[15];一些肝毒性物质还可通过改变胆汁分子团导致胆汁淤积。
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